所有生物——从真菌到哺乳动物——都有进化和适应环境的能力。但病毒是变形大师，它的变异能力比其他任何生物都强。因此，他们可以逃避治疗，或者对曾经有效的抗病毒药物产生耐药性。
针对单纯疱疹病毒(HSV)，由哈佛医学院研究人员领导的一项新研究揭示了病毒对治疗产生抗药性的一种方式，这一问题对免疫功能受损的人尤其具有挑战性，包括那些接受免疫抑制治疗和天生免疫缺陷的人。
利用一种称为低温电子显微镜(cryo-EM)的复杂成像技术，研究人员发现，负责病毒复制的蛋白质部分如何移动到不同的位置，可以改变病毒对药物的敏感性。
研究结果发表在8月27日的《细胞》杂志上，回答了一些长期存在的问题:为什么某些病毒(而不是其他病毒)对抗病毒药物敏感，以及病毒是如何变得不受药物影响的。这些结果可能会为阻止病毒超越有效疗法的能力提供新的方法。
违反直觉的结果
研究人员早就知道，抗病毒药物与病毒结合的部分发生的变化会使其对治疗产生抗药性。然而，HMS的研究人员发现，令他们惊讶的是，HSV通常不是这种情况。
相反，研究人员发现，与耐药性相关的蛋白质突变往往出现在远离药物目标位置的地方。这些突变包括改变病毒蛋白或酶的运动，从而使病毒能够自我复制。这就提出了一种可能性，即使用药物来阻止或冻结这些病毒蛋白的构象变化，可能是克服耐药性的一种成功策略。
“我们的研究结果表明，我们必须考虑的不仅仅是针对典型的药物结合位点，”该研究的资深作者乔纳森·亚伯拉罕(Jonathan Abraham)说，他是HMS布拉瓦尼克研究所的微生物学副教授，也是布莱根妇女医院的传染病专家。“这确实有助于我们从新的角度看待耐药性。”
研究人员指出，这些新发现推动了对病毒蛋白构象的改变(或蛋白质中不同部分在发挥其功能时如何移动的变化)如何促进耐药性的理解，并可能与了解其他病毒的药物有效性和耐药性有关。
据估计，HSV影响着全球数十亿人，最常见的是引起唇疱疹和发热水疱，但它也会导致免疫力低下的人严重的眼睛感染、脑炎和肝损伤。此外，单纯疱疹病毒可以在分娩过程中通过产道从母亲传染给婴儿，并导致危及生命的新生儿感染。
阻力的线索植根于结构和运动
病毒不能自己复制。要做到这一点，病毒必须进入宿主细胞，在那里它们释放它们的复制工具——一种叫做聚合酶的蛋白质——来复制自己。
目前的研究集中在一种这样的蛋白质上——一种病毒DNA聚合酶——它对HSV自身的繁殖和繁殖能力至关重要。DNA聚合酶实现其功能的能力植根于DNA聚合酶的结构，它通常被比作有三个部分的手:手掌、拇指和手指，每个部分都有重要的功能。
鉴于这些聚合酶在促进复制方面的作用，它们是抗病毒药物的关键靶标，抗病毒药物旨在阻止病毒自我复制并阻止感染的传播。单纯疱疹病毒聚合酶是治疗单纯疱疹病毒感染的主要抗病毒药物阿昔洛韦(acyclovir)和用于耐药感染的二线药物foscarnet的靶标。这两种药物都是针对病毒聚合酶起作用，但作用方式不同。
长期以来，科学家们一直在努力充分了解聚合酶的改变是如何使病毒不受正常剂量抗病毒药物的影响的，更广泛地说，为什么阿昔洛韦和膦甲酸酯并不总是对改变形式的HSV聚合酶有效。
亚伯拉罕说:“多年来，来自各种生物体的许多聚合酶的结构已经确定，但我们仍然不能完全理解是什么使一些聚合酶对某些药物敏感，而不是其他的。”“我们的研究表明，聚合酶的不同部分如何移动，即它们的构象动力学，是它们对药物相对易感性的关键组成部分。”
蛋白质，包括聚合酶，不是刚性的、不动的物体。相反，它们是灵活和动态的。它们由氨基酸组成，最初折叠成一个稳定的三维形状，称为天然构象——它们的基线结构。但是，由于各种结合和分散力的作用，蛋白质的不同部分在与其他细胞成分接触时以及受到外部影响(如pH值或温度的变化)时可以移动。例如，聚合酶蛋白的手指可以打开和关闭，就像手的手指一样。
构象动力学——蛋白质不同部分移动的能力——允许它们在有限的成分下有效地执行许多基本功能。对聚合酶构象动力学的更好理解是结构和功能之间缺失的环节，包括蛋白质是否对药物有反应，以及它是否会对药物产生耐药性。
揭开谜底
许多结构研究已经捕获了各种不同构象的DNA聚合酶。然而，缺乏对聚合酶构象动力学对耐药性影响的详细了解。为了解决这个难题，研究人员进行了一系列实验，重点关注两种常见的聚合酶构象——一种是开放的，一种是封闭的——以确定每种构象如何影响药物敏感性。
首先，他们使用冷冻电镜进行结构分析，获得HSV聚合酶多种构象的原子结构的高分辨率可视化图像，以及与抗病毒药物阿昔洛韦和foscarnet结合时的原子结构。药物结合结构揭示了这两种药物如何选择性地结合更容易采用一种构象而不是另一种构象的聚合酶。其中一种药物，foscarnet，通过捕获DNA聚合酶的手指，使它们被困在所谓的封闭结构中而起作用。
此外，结合计算模拟的结构分析表明，一些远离药物结合位点的突变通过改变负责关闭药物以阻止DNA复制的聚合酶手指的位置来赋予抗病毒抗性。
这个发现是一个意想不到的转折。到目前为止，科学家们一直认为，聚合酶只有在与DNA结合时才会部分关闭，而只有在加入脱氧核苷酸这一DNA构建块时才会完全关闭。然而，事实证明，单纯疱疹病毒聚合酶只要靠近DNA就能完全关闭。这使得无环鸟苷和膦甲酸酯更容易锁定并阻止聚合酶的工作，从而阻止病毒复制。
“我研究HSV聚合酶和阿昔洛韦耐药性已经45年了。当时我认为抗性突变将帮助我们了解聚合酶如何识别药物模仿的天然分子的特征，”研究合著者、HMS生物化学和分子药理学教授唐纳德科恩说。“我很高兴这项工作表明我错了，并最终为我们提供了至少一个明确的原因，为什么HSV聚合酶被药物选择性地抑制。”
作者，资金，信息披露
其他作者包括Sundaresh Shankar，潘俊华，杨攀，卞跃民，Gábor Oroszlán，于子硕，Purba Mukherjee, David J. Filman, James M. Hogle, Mrinal Shekhar。
这项工作得到了美国国立卫生研究院的支持(奖励R21 AI141940和R01 AI19838)，并得到了传染病综合解决方案中心的额外资助。
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